Prehistoria
La primera presencia humana en el territorio de lo que es hoy en día Cáceres se remonta a la Prehistoria. En la zona del Calerizo existen varias cuevas, como la Cueva de Santa Ana, que posee la presencia humana más antigua de Extremadura, en torno a 1 millón de años de antigüedad, la Cueva de El Conejar y Maltravieso (descubierta en 1956 por el académico y cronista oficial de Cáceres Carlos Callejo) donde se han encontrado vestigios pictóricos de manos humanas, con la particularidad de que tienen el dedo meñique oculto bajo una capa de pintura (en el pasado se pensaba que se trataba de amputaciones). La datación de estas pinturas comprende varias etapas del Paleolítico Superior. En la cercana cueva de El Conejar se han hallado algunas cerámicas y utensilios líticos que datan la ocupación de la cueva en el Neolítico Antiguo (VI-V milenio a.C.), tampoco hay que descartar la posibilidad de que fuera ocupada durante el Epipaleolítico. Posteriormente algunos cráneos trepanados y cerámicas decoradas apuntan a que la cueva de Maltravieso fue también ocupada durante la Edad del Bronce.
Dominio romano
Sin embargo, fue en el siglo I a. C. cuando los romanos se asentaron en campamentos (Castra Cecilia y Castra Servilia) de manera permanente en el entorno de la colina en la que estaría la colonia Norba Caesarina junto a la importante vía de comunicaciones que después se conocería como Vía de la Plata.
A 2 km hacia el SE se encuentra el antiguo municipio de Aldea Moret, actualmente barriada del mismo nombre integrada dentro de la ciudad, alrededor del cual pueden contemplarse dos yacimientos arqueológicos romanos: "Cuarto Roble y "El Junquillo". La Vía de la Plata, señalizada, puede recorrerse al sur de la ciudad: un tramo discurre no lejos del "Centro de Formación de Tropa" (Cefot) Santa Ana en dirección sur; hay un tramo excavado en Valdesalor, en donde la calzada cruza el río Salor mediante un puente medieval, recientemente restaurado, que ocupa el lugar de un antiguo puente romano ya perdido.
Edad Media
En torno al siglo V d. C. los visigodos arrasaron el asentamiento romano y hasta el siglo VIII-I no se volvió a oír hablar de la ciudad.
Fueron los musulmanes, procedentes del norte de África, los que aprovecharon el lugar estratégico sobre el cual se asentó la primitiva colonia romana como base militar para hacer frente a los reinos cristianos del norte, durante los primeros siglos de la Reconquista. Así, en el año 1147 Abd al-Mumin refundó la ciudad sobre los restos hispanorromanos y visigodos. Del árabe proviene el nombre actual de Vía de la Plata, denominación de la calzada romana que unía Astorga con Mérida (del árabe balata, calzada, de donde derivó -por corrupción- la palabra "plata").
En el siglo XII, ante el avance cristiano, la ciudad se fortificó con una muralla de adobe (que aún se conserva), hecho que no bastó para evitar que Alfonso IX, monarca del reino de León, tomara la ciudad tras varios años de asedio el 23 de abril de 1229, día de San Jorge, otorgando a la ciudad Fuero de Villa, que desde entonces es celebrado en la ciudad como su patrón. Anteriormente se había realizado otro intento para tomarla por parte de Geraldo Sempavor en 1166, que la toma y se vuelve a perder, si bien Fernando II en el año 1169, pudo recuperar la plaza para los cristianos durante 5 años, volviendo a caer de nuevo en manos musulmanas en 1174, por las tropas de Abu Yaqub Yusuf al mando de su lugarteniente Abu Hafs.
Cáceres fue desde entonces una Villa libre, no de señorío, pudiendo sus vecinos elegir a sus 12 Regidores; inmediatamente fue repoblada por leoneses, asturianos, gallegos y castellanos, aunque con el tiempo sus habitantes se dividieron en dos bandos: el de los leoneses (que también incluiría a las gentes originarias de Galicia y Asturias), y el de los castellanos. Los primeros habitaban la parte alta de la ciudad (barrio de San Mateo), y los segundos en la baja (barrio de Santa María). Los nobles de los bandos leonés y castellano se enfrentaron violentamente con frecuencia, y la situación llegó a tales extremos que Cáceres contó en la práctica con dos concejos diferentes que no cesaban de pelearse. La situación perduró hasta la llegada de Isabel la Católica que decidió pacificar la situación, y redactó unas nuevas Ordenanzas. La Villa pasó a ser en 1477 de Realengo y sus Regidores perpetuos; Villa Muy Noble y Muy Leal.
Edad Moderna
A partir de ese momento Cáceres empezó a transformase, construyendo iglesias en el lugar de mezquitas y palacios cristianos sobre los primitivos palacios musulmanes, aunque fueron las fortunas procedentes de América las que más contribuyeron a la monumentalidad de la ciudad, y a quien Leopoldo Alas (Clarín) denominó "La Vetusta del Sur".
Siglo XIX
En 1822 pasó a ser la capital de la Alta Extremadura. En 1864 se descubrió en las proximidades un importante yacimiento de fosfatos, fundándose la villa de Aldea Moret, destinada a los trabajadores de la minería. En 1881 se inauguró el ferrocarril, permitiendo la ampliación del núcleo urbano hacia el sur, siendo elevada a rango de ciudad por el rey Alfonso XII el 9 de febrero de 1882.
Siglo XX
En el siglo XX, la Diócesis de Coria pasó a llamarse Diócesis de Coria-Cáceres, por lo que la Iglesia de Santa María fue elevada a concatedral.
En la Guerra Civil Española, las fuerzas militares de Cáceres apoyaron el golpe de Estado de 1936. Cuando las fuerzas sublevadas liberaron al falangista Luna, aquel movilizó en la ciudad a unos 1.000 simpatizantes, y comenzó a dictar órdenes para ocupar los principales pueblos de los alrededores, así como la toma de los principales puntos estratégicos como son las líneas fronterizas con Portugal o el paso de puertos y puentes. La represión por parte de los franquistas comenzó de inmediato, siendo asesinados, entre otros, el director de “Unión y Trabajo” Pedro Montero Rubio y el alcalde de Cáceres Antonio Canales González, llegando a totalizar más de 600 personas fusiladas, unas 220 durante las navidades de 1937. El gobernador y el alcalde constitucional fueron encarcelados y sustituidos por militares.
En el cuartel de Cáceres también fue impartida la formación militar básica a 700 voluntarios de la Brigada Irlandesa, integrada como la XV Bandera Irlandesa del Tercio la Legión Española. Con la fuerza de la brigada irlandesa era la unidad más grande en la Legión Extranjera Española. Bajo el mando del sargento Lee en agosto de 1936, después de la Batalla de Badajoz, de acuerdo con informes de testigos oculares, soldados republicanos fueron liquidados por la Brigada Irlandesa, en cooperación con la Guardia Civil.
La sublevación en Cáceres facilitó el avance franquista por las carreteras de Mérida y Badajoz. El 26 de agosto de 1936, el general Francisco Franco llegó a Cáceres, donde estableció su cuartel general antes de iniciar el avance sobre Madrid. Allí recibió a su mujer Carmen y a su hija, a las que no veía desde el día del golpe de estado militar. Entre los días 8 y 10 de octubre de 1936, y con motivo de la solicitud de ayuda militar de Franco a Hitler, llegaron los primeros carros de combate modelo Panzer I a los castillos de las Arguijuelas de Abajo y de Arriba, que habían arribado a Sevilla en barco. Durante bastantes meses se estableció en los castillos una academia de formación de conductores de vehículos blindados, dirigidos por el coronel alemán Wilhelm von Thoma. Posteriormente la academia de formación fue trasladada a Cubas de la Sagra, en la provincia de Madrid, participando el material militar existente en combates en las proximidades de los frentes de Madrid. También tuvo importantes movimientos aéreos el aeródromo de Cáceres, desde el que partían los aparatos que atacaban a las fuerzas republicanas y de la Legión Cóndor.
Una de las pocas reacciones de las fuerzas republicanas fue el bombardeo de la ciudad el 23 de julio de 1937. Aquel día 5 bimotores Túpole soviéticos al mando del teniente coronel Jaume Mata Romeu, de las FARE que habían despegado del aeródromo de Los Llanos de Albacete, arrojaron 18 bombas, las cuales afectaron a diversas construcciones (como el palacio del Mayorazgo, el mercado de abastos, Santa María, traseras del cuartel de la Guardia Civil, Ayuntamiento, las calles Nido y Sancti Espíritu), causando 35 muertos y numerosos heridos.
En 1954, el obispo de la Diócesis de Coria Manuel Llopis Ivorra consiguió que Cáceres compartiera capitalidad con Coria en la diócesis, llamándose ésta desde entonces Diócesis de Coria-Cáceres.
En 1973 se fundó la Universidad de Extremadura, con sede en Cáceres y Badajoz.
Principios de siglo XXI
A principios de siglo XXI, Cáceres era una gran ciudad con multitud de servicios y ofertas culturales. Esto impulsó en 2003 al ayuntamiento de la ciudad a presentar la candidatura de Cáceres a Ciudad Europea de la Cultura en 2016. Para la candidatura, la ciudad se ayudó de proyectos como de Intramuros a Europa y basó su candidatura en los vínculos con América y los 500 años de la ascensión al trono de Carlos I de España, que se retiró en los últimos años de su vida al Monasterio de Yuste, en la provincia de Cáceres.
Desde el momento en el cual fue presentada la candidatura, muchos sectores de la ciudad colaboraron y trabajaron en el proyecto de alcanzar la designación por las autoridades españolas primero y de las europeas finalmente. En 2008 fue presentado el proyecto al Parlamento Europeo. El 30 de septiembre de 2010 Cáceres no pasó la primera fase y, por tanto, no será Capital Europea de la Cultura en 2016.